石川 厚*1,*2、辻 省次*1
神経系の働きは、神経細胞の電気的興奮により神経細胞の末端から神経伝達物質が放出され、それが近くの神経細胞にある受容体に結合し、その神経細胞に電気的興奮を引き起こす。その働きはときに興奮性に、ときに抑制性に作用することにより情報伝達が行われ神経系のネットワークが構成される。
神経伝達物質のなかで最も古くから研究されてきたものにアセチルコリンが挙げられる。アセチルコリンは末梢神経の刺激を筋肉に伝える重要な神経伝達物質であるばかりでなく、脳や脊髄の中枢神経系においても大きな役割を担っている。アセチルコリン受容体にはムスカリン性アセチルコリン受容体とニコチン性アセチルコリン受容体があり、ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体を介して神経系に影響を及ぼす化学物質である。脳内ではムスカリン性アセチルコリン受容体はその数も多く、これまでに多くの研究がなされているが、ニコチン性アセチルコリン受容体はその数も少なく、またそれにかかわる研究は少なく、その機能は明らかでない点が多い。
そのなかで、ニコチンがドパミン神経を賦活化する作用をもつことがいくつかの実験結果により示され、臨床においてドパミン神経が選択的に変性するパーキンソン病の一部の病型において、喫煙によりパーキンソン症状の改善が認められた。また多くの疫学調査により、喫煙率とパーキンソン病の発生率に負の相関があることが報告されている。
そのほか、小脳性運動失調、麻痺などの神経症状のほか、振戦、舞踏運動、バリズム、ミオクローヌス、チックなどの不随意運動において、喫煙により改善がみられたり悪化がみられたりする現象が知られており、これらは中枢神経系におけるニコチンの作用と考えられる。
本稿ではこれらの神経症状におけるニコチンの影響を紹介し、その機序について考察し、あわせてこれまでに示されている中枢神経系におけるニコチンおよびニコチン性アセチルコリン受容体の働きに関する研究報告について概説する。
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パーキンソン病は 50 代後半を発症のピークとし、振戦（震え）、固縮（硬さ）、無動（動きにくさ）、姿勢保持障害、歩行障害などを主な症状とし、ドパミンの前駆物質である L-dopa（ドーパ）などの抗パーキンソン剤が効果を示すが、症状は徐々に進行し、原因不明の神経変性疾患のなかで最も頻度の多い疾患である。発生頻度は人種により異なるが、本邦では 10 万人当り 30 から 80 人と考えられている。その病態として、脳幹部にある黒質のメラニンを含有しドパミンを産生する神経細胞が変性・脱落をきたし、この神経細胞が線維連絡をもつ線条体においてドパミンが欠乏することにより神経機能に障害をきたすことが想定されている。
1)喫煙率とパーキンソン病発生率の負の相関
喫煙率とパーキンソン病の発生率との因果関係における初めての報告は、1966年、Kahn１）と Hammond２） によるもので、パーキンソン病患者の死亡率が喫煙をする人において少ないことが指摘された。この報告をもとに、1968年、Nefzgerら３）が初めてパーキンソン病患者の喫煙率を検討した。その結果、パーキンソン病患者において喫煙率が低いことが示された。また彼らはパーキンソン病患者は喫煙を始めるのが遅く、喫煙を始めた人でも中断する人が多いことを指摘した。その後 Kessler４）により同様の結果が得られ、そのなかで彼は喫煙をするパーキンソン病患者は喫煙量が少なく、喫煙期間が短いことを指摘した。Baumannら５）はパーキンソン病の発症が原因となって喫煙しないことも予想されるため、パーキンソン病が発症する 20 年前に遡って喫煙率を検討し、のちにパーキンソン病が発生する人において発病前から喫煙率が低いことを示した。Haackら６）はパーキンソン病患者のなかで喫煙をする者の、発症時期、症状の強さ、喫煙量を検討した。その結果、パーキンソン病患者の喫煙者において喫煙量が少ない傾向が示された。そのほか、同様の疫学調査がGodwin-Austenら７）、Golbeら８）により行われ、それまでの報告と同じく、喫煙率とパーキンソン病の発生率とのあいだに負の相関関係があることが確認された。Baron９）はこの相関がみられる機序についてさまざまな考察を加えている。
本邦でも近藤１０）と小川ら１１）により同様の検討が行われ、諸外国と同じ結果が示されている。本病の発症危険因子として喫煙との逆相関のほかに病前性格との関連が挙げられ、本病患者には、小心、内向的、責任感、完全癖、予定尊重的傾向が指摘されている。この病前性格が喫煙率を下げる要因となる可能性も考えられている１２）。一方、宝意ら６３）６４）は、それまでの報告と異なり、若年からの多量の喫煙はパーキンソン病の発症を早める危険因子となる可能性を指摘している。
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喫煙がパーキンソン病の発症を抑制する機序としては、喫煙により体内に吸収される一酸化炭素が黒質神経細胞に発生したフリーラジカルを排除することによる可能性が考えられる１３）。またパーキンソン病を引き起こす化学物質としてN-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro pyridine （MPTP）があり、MPTP は B 型モノアミン酸化酵素（MAO-B）により MPP＋ に変換することにより毒性を発揮する１４）が、一酸化炭素などの抗過酸化物が MPTP の毒性を軽減すること１５）、ニコチンが MPP＋ の取り込みを抑制すること１６）、たばこに含まれる 4-phenylpyridineは MAO-Bを阻害すること１７）などが示され、また喫煙者の血小板の MAO-B 活性は対照と比べて低値を示すことが報告されている１８）。そのほか、ニコチンが副腎においてドパミンを含むカテコールアミン系の律則酵素であるチロシン水酸化酵素の遊離を促進すること１９）２０）、たばこに含まれる hydradine がカテコールアミンの取り込みを阻害すること１７）が示されている。
永津ら６６）はたばこの煙に含まれる複素環式アミン 3-amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido［4,3- b ］indole(Trp-P-1) をチロシン水酸化酵素を多く産生するラット褐色細胞腫 PC12h 細胞とインキュベートすると、チロシン水酸化酵素 mRNA が増加することを示した。また永津ら６７）はヒトチロシン水酸化酵素遺伝子を導入したトランスジェニックマウスにニコチンを３日間皮下注射することにより、マウスの副腎においてチロシン水酸化酵素活性に有意な上昇がみられることを示した。しかし、同じ方法により脳のチロシン水酸化酵素活性に変化はみられなかった。
またニコチンはその薬理作用として、黒質神経細胞を賦活化し２１）、神経終末からドパミンの放出を促進し２２）、ドパミン代謝を速めること２３）２４）が示されている。その機序として、黒質神経細胞の末端にニコチン性のシナプス前受容体が存在し、ニコチンの刺激により、この受容体を介してドパミンの遊離が起こることが考えられる２５）。
石川２６）と宮武ら６７）は脳透析法を用いて、ラットに皮下注射されたニコチンにより、線条体に刺入された透析プローブから得られた細胞外液のドパミンの代謝産物であるdihydroxyphenylacetic acid（DOPAC）、homovanillic acid（HVA）の増量がみられ、中枢性ニコチン性アセチルコリン阻害薬であるメカミラミンによりこの作用が阻害されることを示した。線条体にニコチンを直接注入する方法で Mifsudら２７）と中村ら６８）は同部のドパミンの増量を認めている。また中村ら６９）は培養細胞を用いて、ニコチンがニコチン性アセチルコリン受容体を介してドパミンの取り込みを抑制していることを示した。
Clarkeら２８）は、medial forebrain bundleを破壊したラットにおいて、同側の線条体と黒質でニコチン性アセチルコリン受容体結合の低下がみられることをオートラジオグラフィーを用いて示した。石川２６）と辻ら７０）はラットの一側黒質に 6-hydroxydopamine を注入し同部の神経組織を破壊し、２週後と６週後の脳内のニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体の変化を観察した。その結果、２週後、６週後とも破壊側のcaudate-putamen, accumbens nucleus, olfactory tubercle, substantia nigra においてニコチン性アセチルコリン受容体結合が低下していた（図-１）。一方、ムスカリン性アセチルコリン受容体結合に変化はみられなかった。
また黒質の病変がみられるパーキンソン病のヒト剖検脳における検討では、ニコチン性アセチルコリン受容体は減少しており７１）、これまでの報告２９）と同様であった。ムスカリン性アセチルコリン受容体においては、これまで、増加するという報告３０）が多い。
これらの結果から、ニコチンおよびニコチン性アセチルコリン受容体はドパミン神経と密接なかかわりをもつことがうかがえ、ドパミン神経の変性がみられるパーキンソン病において、ニコチンとニコチン性アセチルコリン受容体が何らかの形で関与していると考えられる。
2)若年性パーキンソニズム６例における喫煙効果
これまでパーキンソン症状に対するニコチンの効果としては、脳炎後パーキンソニズム患者においてニコチンの皮下注射が有効であったとの報告３１）と、パーキンソン病の振戦に対してニコチンの静脈注射が有効であったとの報告３２）がある。
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われわれは６例の若年性パーキンソニズム患者において、パーキンソン症状全般にわたる症状の改善を認めた３３）（図-２）。喫煙効果がみられた６例はいずれも発症年齢が 14 歳から 31 歳（平均 22.7 歳）の若年性パーキンソニズムに該当する。若年性パーキンソニズムは遺伝性がみられることが多く、初老期に発症するパーキンソン病の類縁疾患と考えられ、臨床的な特徴としてドーパに対する効果が著明で、ドーパによる副作用であるジスキネジアと呼ばれる不随意運動が全身に強くみられる。６例の内訳は男性５例、女性１例で、喫煙効果を確認したのは 35 歳から 60 歳であり（平均 50.3 歳）、２例に遺伝歴を認めた。全例にドーパによる強い効果と四肢のジスキネジアを認めた。
患者はそれとなく喫煙効果に気づいており、服薬する時に喫煙をすると薬の効果が早く現われるとか、車の乗り降りの際、予め喫煙していると容易に動作が行えるなどと訴えた。６例における喫煙効果をまとめると、効果は喫煙半ば（ほぼ５ないし６服目）でみられ、効果の持続は５ないし 20 分にわたってみられた。効果の出現、消失とも速やかであった。患者は自覚的に身体の硬さが軽減するとともに、振戦、固縮、無動、歩行障害など全般にわたって改善がみられたが、歩行時に足がすくんでしまうすくみ足現象をはじめとする歩行障害の改善が特に明らかであった。ドーパによってみられるジスキネジアと同様の不随意運動が３例に認められた。喫煙効果が消失したあとに繰り返して喫煙してもらうと、２ないし３本目から効果はみられなくなった。ニコチン２mg を含むニコチンガムにより同様の効果を全例に認めたが、その発現は咀嚼後５ないし 10 分と遅く、効果持続は約 30 分と長く、喫煙ほどの強い効果は得られなかった。40 歳以降に発症するパーキンソン病患者には喫煙効果を認めた者はいなかった。
一般に喫煙後の血中ニコチン濃度は急激に上昇し、約 10 分後に最高値に達し、その後徐々に低下する３４）が、中枢神経系へは約７秒後に移行するといわれる３５）。また、ニコチンガムに含まれるニコチンは口腔粘膜より吸収されて、約 30 分後に最高値に達するといわれている３６）。これらは喫煙およびニコチンガムによる効果の出現様式に対応する現象と思われる。また、高濃度のニコチンはニコチン受容体の脱感作を起こすといわれており３７）、これは喫煙を繰り返すことにより喫煙効果が消失する現象を裏づけていると思われる。
中枢神経系に移行したニコチンがさきに述べたドパミンの増強作用を示し、パーキンソン症状の改善につながったと考えられる。喫煙効果が若年性パーキンソニズム患者に限ってみられたのは、若年性パーキンソニズムにおけるドーパに対する反応性がパーキンソン病に対する反応性より強いことと同様に、ニコチンにより放出された少量のドパミンに若年性パーキンソニズム患者のみが鋭敏に反応したことによると考えられる。なお、宝意ら６３）は 20 例の喫煙をするパーキンソン病患者のなかで 40 歳以降の発症例３例において喫煙後の症状の改善を認めている。
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喫煙によりパーキンソン症状以外の神経症状に変動がみられ、喫煙とそのほかの神経疾患とのかかわりもみられる。そのなかには喫煙により症状が増悪するものもあれば改善するものもある。以下にこれまで報告されている喫煙やニコチン投与による神経症状の変動について紹介する。
1)振戦
振戦は四肢末梢、頸部、下顎、舌などにみられる律動性の筋収縮であり、電気生理学的には、拮抗筋の相反性収縮がみられる不随意運動である。
1948年、Edwards３７）は喫煙により振戦が出現することを報告し、Bovetら３８）、Cahen ら３９）は動物にニコチンを注射することにより振戦を誘発できることを示し、振戦に対する薬効判定に利用した。一方、Marshallら３２）はパーキンソン病患者に２mg のニコチンを注射し、２ないし３分後に明らかに振戦が改善したことを観察した。しかし１例では振戦の増悪を認めている。また、本態性振戦における振戦は増悪した。Zdonczykら４０）は、健常人、パーキンソン病患者、本態性振戦患者それぞれにおいて、ニコチン含有ガムとニコチン非含有ガムを用いて振戦に対する効果を検討したところ、いずれの群においても有意な差を認めなかった。Shiffmanら４１）は喫煙により振戦が出現する機序について、中枢神経系の関与も考えられるものの、末梢でノルエピネフリンが副腎から放出されることによると推測した。
2)小脳性運動失調
小脳性運動失調は小脳の障害を起こすさまざまな原因でみられる運動失調であるが、喫煙により影響を受けると報告されているのは主に脊髄小脳変性症とよばれる疾患における小脳失調に対してのものである。
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1955年、Spillane４２）は３例の脊髄小脳変性症患者と１例の多発性硬化症患者の失調症状のうち、構語障害と歩行障害において喫煙による症状の悪化がみられることを詳しく記載した。喫煙による効果は約 30 分続き、同様の作用がニコチンの注射でもみられた。その後 Miyoshiら４３）は脊髄小脳変性症患者の報告のなかで、喫煙後書字障害が悪化する所見を記載している。Grahamら４４）および Johnsenら４５）は脊髄小脳変性症の一型である多系統萎縮症において喫煙による小脳失調の悪化を認め、Johnsenらはこの現象に小脳におけるアセチルコリン系の機能亢進が関与している可能性を指摘している。
本邦では 1975年、高橋ら４６）が脊髄小脳変性症、脊髄小脳変性症の一型であるシャイ・ドレージャー症候群、アーノルド・キアリ奇形それぞれ１例ずつにおける小脳症状が喫煙により増悪することを報告し、小脳症状のなかで体幹失調、四肢の協調運動障害、失調性言語障害のみに悪化がみられ、眼振、筋力低下、腱反射亢進などへの影響はみられないことを指摘した。喫煙効果は喫煙後数秒から数分で認められている。
宝意ら７２）は喫煙により２例の脊髄小脳変性症患者に症状の悪化を認めているが、２例に症状の改善を認めている。症状の悪化がみられた１例において、喫煙により小脳の血流の増加がみられた。彼ら６３）は小脳切片を用いた実験により、ニコチンは分子層を興奮させ、アスパラギン酸により引き起こされたプルキンエ細胞の興奮を抑制することを示した。
3)麻痺
1988年、吉村ら４７）はミオクローヌスてんかん患者において、喫煙によりのちに述べるミオクローヌスの悪化とともに下肢の脱力をきたした症例を報告した。1992年、Yokotaら４８）は同じくミオクローヌスてんかん患者において喫煙後約 10 分続く明らかな四肢麻痺を観察し、同時に腱反射の亢進を認めた。彼らはこの症例において詳細に喫煙による影響を観察し、脳波の徐波化、大脳運動野周辺の血流の増加などがみられ、これらの効果が中枢性ニコチン性アセチルコリン阻害薬であるメカミラミンにより抑制されることなどから、これらの効果はニコチンによる中枢性の作用と考えた。同じく1992年、Emreら４９）は多発性硬化症患者群と健常者群との間で喫煙による動作の迅速性を検討し、多発性硬化症患者群において喫煙により平均 14% の遅れがみられ、その効果は約 10 分継続したと報告した。それらが起こる機序として、脊髄における Renshaw 細胞の刺激による脊髄前角細胞の抑制の影響などが推測された。
4)舞踏運動（ジスキネジア）
舞踏運動は黒質から線維連絡を受ける線条体における抑制系の神経細胞の障害により出現することが多く、黒質のドパミン神経が障害されて起こるパーキンソン症状と相反する現象と考えられる。
安田ら５０）は水頭症による舞踏運動が喫煙により悪化することを報告し、望月ら５１）は被殻出血による舞踏運動が喫煙により一過性に増悪し、再度の喫煙でも同じ効果がみられることを報告した。
遅発性ジスキネジアは抗精神薬の慢性投与により引き起こされる舞踏運動であるが、統計学的な分析により、喫煙をする抗精神薬の服用患者に遅発性ジスキネジアの出現が多いという報告がある５２）５３）。Kirchら５４）はその関係をニコチンによるドパミンの増強効果と関連させて解説している。
5)バリズム
バリズムは一般的に一側の上下肢に出現する強く投げ出すような特異な不随意運動であるが、その発現機序が舞踏運動と類似しているという考え方がある。
1931年、Grigorescoら５５）は喫煙によりバリズムが改善することを報告した。近年、望月ら５１）は、被殻出血後の回復期に、舞踏運動とともにバリズムが喫煙により増悪することを報告した。
6)ミオクローヌス
ミオクローヌスは共同筋と拮抗筋に同時に速い筋収縮がおこる不随意運動であり、大脳皮質、脳幹、脊髄など広い範囲の病変により出現する。したがって、ミオクローヌスはさまざまな疾患においてみられるが、これまでにミオクローヌスてんかん患者におけるミオクローヌスが喫煙により悪化する以下に述べる２症例が報告されている。
吉村ら４７）は喫煙により顔や頸が震え、手の震えのためにたばこを落とし、下肢に脱力を呈した症例を報告した。喫煙により脳波などに異常所見がみられ中枢性の異常興奮が生じていることが示唆された。彼らはこれまで喫煙により増悪するとされている振戦がミオクローヌスと似た運動であることから、振戦の悪化として報告されているもののなかにミオクローヌスの悪化が含まれている可能性を指摘した。また Yokotaら４８）は喫煙により四肢の麻痺が現われた患者において、ニコチン含量の多いたばこを喫煙してもらうと、麻痺の 30 秒後に顔面や四肢に強いミオクローヌスが誘発されることを報告した。
7) Tourette 症候群
Tourette 症候群は小児期に発症する慢性多発性チックを特徴とする。チックは顔面、頸、肩に始まり、四肢、体幹に及ぶ。心因性反応の一種とも考えられているが、ドパミン系の異常も示唆されている。
1988年、Sanbergら５６）は抗ドパミン作用をもつハロペリドールで充分な効果が得られない Tourette 症候群の２例において、ニコチンガムを併用したところ、約 40 分にわたって明らかにチック運動の改善を認めた。また Devorら５７）はハロペリドールで効果がみられなかった本病患者が喫煙を始めたところ症状の改善がみられ、呼吸器系の異常により喫煙を中止したのち、再びチックが以前より軽度ながら現われた症例を報告した。
8)痴呆
痴呆をきたす主な疾患にアルツハイマー病がある。アルツハイマー病では、アセチルコリンの起始核であるマイネルト基底核に変性が起こる。アセチルコリン受容体にはムスカリン性受容体とニコチン性受容体の２種類が存在する。そのほか、本病では大脳皮質に神経原線維変化と老人斑がみられ、老人斑にはアミロイドが沈着している。
アルツハイマー病においてムスカリン性アセチルコリン受容体は減少するという説が多い５８）。一方、本病におけるニコチン性アセチルコリン受容体結合は変化しないとする報告もある５９）が、減少するという報告が多い２９）。ニコチン性アセチルコリン受容体は大脳皮質においてアセチルコリン神経の軸索の末端に存在することが想定され、アセチルコリンの放出を司どっていると考えられている。
パーキンソン病にみられたように、アルツハイマー病のなかの家族性アルツハイマー病において、喫煙とその発生率に負の相関関係が示唆されており６０）、喫煙がアルツハイマー病の発症に予防的に働いている可能性が考えられる。またニコチンに学習の改善作用が認められ６１）、メカミラミンによりニコチン性アセチルコリン受容体を阻害されると空間学習が障害される６２）ことなどから、アルツハイマー病においてニコチン作動性の薬剤の効果が期待されている。
鍋島ら７３）-７５）はさまざまな痴呆モデルを作製し、ニコチンによる影響について検討を加えている。脳血管性痴呆モデルとされる一酸化炭素負荷誘発健忘モデル動物を用いた受動的回避学習に対するニコチンの作用の検討では、（-）ニコチンの低濃度の投与で健忘が回避され、メカミラミンによりこの作用が拮抗された。またスコポラミン誘発健忘ラットを用いたニコチンの受動的回避反応試験における抗健忘効果の検討では、ニコチンを投与することによりスコポラミンによる学習記憶障害が改善し、この作用がメカミラミンで抑制された（図-３）。ドパミン D１受容体拮抗薬と D２受容体拮抗薬の前投与により同じくこの作用が抑制された。この結果から、ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体とドパミン作動性神経に作用し、学習記憶障害を改善していると考えられた。また前脳基底野を破壊したモデル動物において、アセチルコリン合成酵素活性が低下し、学習・記憶障害が観察された。このモデル動物において、ニコチンにより低下したアセチルコリン合成酵素活性に回復傾向がみられたが、学習・記憶障害に改善はみられず、神経成長因子も変化しなかった。またチロシン水酸化酵素のｍＲＮＡおよび蛋白質を過剰発現しているトランスジェニックマウスでは、その代償作用としてドパミン作動性神経の活性が低下していることが示された。
中村ら６８）はアルツハイマー病の原因のひとつとして注目されているアミロイドβ蛋白前駆体（APP）の産生に対するニコチンの影響について培養神経細胞を用いて検討し、ニコチン投与４時間後に APP mRNA 発現が 20% に減少し、８時間後にもとのレベルに回復したことを報告した。またニコチン５ mg/kg をラットに一回皮下投与した急性実験と、３ mg/kg のニコチンを 10 日間投与した慢性実験において、大脳皮質の APP mRNA 発現はともに低下傾向がみられた６９）。
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本稿ではニコチンやニコチン性アセチルコリン受容体と神経疾患、神経症状との関係についてその一部を紹介した。ここに示したように、ニコチンとドパミン系とのかかわりは多くの報告から明らかにされているが、ドパミン系以外の神経系とのかかわりも推測される。神経伝達物質を介した神経系の機構はまだ不明な点が多く、神経症状が発現する病態を解明する糸口として、ニコチンによる作用は一つのてがかりとなる可能性がある。一方、神経系におけるニコチンやニコチン性アセチルコリン受容体の機能を解明することにより、神経疾患や神経症状の治療薬の開発にもつながることが考えられ、この意味でも将来の研究の進展が望まれる。
*1新潟大学脳研究所神経内科、*2国立療養所西小千谷病院神経内科
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